Nazwa „Praga” była wspominana w dokumentach z 1543 roku, ale początki miejscowości są znacznie wcześniejsze – najstarsze ślady zorganizowanego osadnictwa na prawym brzegu Wisły to m.in. gród z X-XI wieku na Bródnie oraz osada Kamion (XI wiek). Słowa praga i prażyć oznaczają miejsce wyprażone, po wypalonym lesie.
W kwietniu 1573 roku otwarto pierwszy most na Wiśle, zbudowany staraniem króla Zygmunta Augusta i Anny Jagiellonki. Powstanie mostu umożliwiło zorganizowanie elekcji Henryka Walezego na polach Kamionu. Most ów istniał do wiosny 1603 roku, gdy zawalił się pod naporem kry.
W 1583 roku Jan Zamoyski przekazał osadę biskupowi kamienieckiemu, Marcinowi Białobrzeskiemu, dlatego też tereny, które zajmuje dziś Ogród Zoologiczny nazywane są Pragą Biskupią. W posiadaniu biskupów z kresowego Podola znaczna część Pragi pozostała aż do końca XVIII wieku.
Do 1644 roku trwała budowa kaplicy Matki Boskiej Loretańskiej, która jest obecnie jedynym po prawej stronie Wisły zabytkiem z epoki Wazów. Król Władysław IV Waza przywilejem z 10 lutego 1648 roku nadał prawa miejskie Pradze – Praga dostała herb (w którym został umieszczony wizerunek świątyni), miała także prawo organizowania czterech dorocznych jarmarków i trzech cotygodniowych targów. Praskie grunty zwane Pragą Magnacką, będące własnością Adama Kazanowskiego nie podlegały prawu miejskiemu nadanemu Pradze Biskupiej przez króla. Tereny te nie stanowiły zwartego obszaru, były to przeważnie prostopadłe do Wisły pasy gruntu poprzedzielane pasami własności biskupiej.
W 1770 roku Pragę, Skaryszew i Golędzinów obwarowano przeciwmorowymi Okopami Lubomirskiego. Dwie dekady później, bo w 1791 roku obszar ten został włączony do Warszawy, tworząc tzw. VII praski cyrkuł miejski – wzdłuż wałów ustawiono rogatki miejskie, na których pobierano stosowne opłaty. W listopadzie 1794 roku na Pragę uderzyły wojska rosyjskie dowodzone przez generała Suworowa. Ta jedna z najbardziej bolesnych kart Insurekcji Kościuszkowskiej jest nazywana „Rzezią Pragi” (w ciągu czterech godzin Rosjanie zawładnęli całą prawobrzeżną częścią stolicy, wymordowano prawie 20 tysięcy bezbronnych ludzi).
W latach 1806-1807 zburzono część istniejącej zabudowy pod fortyfikacje napoleońskie. Przez długi czas dzielnica nie mogła odzyskać miejskiego charakteru, a czynnikiem hamującym odbudowę był dodatkowo Fort Śliwickiego, wzniesiony jednocześnie z Cytadelą na lewym brzegu Wisły po powstaniu listopadowym 1830 r. Do 1916 roku obowiązywał na Pradze (w rejonach północnych, a częściowo i środkowych) zakaz wznoszenia budynków murowanych.
W 1862 roku otwarto Dworzec Petersburski (obecnie Wileński), w 1864 roku wybudowano stały żelazny most przez Wisłę, skonstruowany przez inżyniera Stanisława Kierbedzia. Trzy lata później do użytku został oddany Dworzec Terespolski (Wschodni). Te wydarzenia zmusiły władze do uporządkowania praskiego centrum – wytyczono aleję Aleksandrowską (później Zygmuntowską, a obecnie „Solidarności”), utworzono plac z promieniście rozchodzącymi się ulicami. W 1869 roku powstała cerkiew pod wezwaniem św. Marii Magdaleny, przeznaczona dla stacjonującego tu garnizonu i stosunkowo licznie zamieszkującej Pragę cywilnej ludności rosyjskiej (zaborcy chcieli zrusyfikować prawobrzeżną część Warszawy). W tym samym roku oddano do użytku wodociąg praski zaprojektowany i zrealizowany przez inżyniera Williama Lindleya.
Pierwsza linia tramwaju konnego uruchomiona została 11 grudnia 1866 roku i łączyła Dworzec Petersburski przez most Kierbedzia z Dworcem Warszawsko-Wiedeńskim, przejazd na całej trasie kosztował 15 kopiejek. Na budynku przy ulicy Inżynierskiej 6 znajduje się tablica informująca, że stąd wyruszył na ulice miasta pierwszy tramwaj. W 1908 roku tramwaje konne zastąpiły wozy elektryczne. W 1921 roku przebudowano zajezdnię dla potrzeb pierwszych autobusów.
W latach 1887-1904 wzniesiono kościół parafialny, konsekrowany w 1901 roku. Świątynia otrzymała dwóch patronów św. Michała Archanioła i św. Floriana Męczennika. Miała ona stanowić przeciwwagę dla prawosławnej cerkwi św. Marii Magdaleny oraz licznych ówczesnych budynków administracji carskiej Rosji.
W 1889 roku do Warszawy włączono Nową Pragę, Szmulowiznę i Kamionek. Na przełomie XIX i XX stulecia na terenie Pragi coraz dynamiczniej rozwijał się przemysł – powstawały nowe zakłady, między innymi Towarzystwo Akcyjne Produktów Chemicznych (1896), Warszawska Fabryka Sprężyn (1899), czy Fabryka Maszyn Precyzyjnych L. Nowiński (obecna AVIA, 1902), natomiast w 1901 roku powstał Bazar Różyckiego. W 1907 roku ukończono budowę gmachu dla Gimnazjum Męskiego (obecnie mieści się w nim Liceum im. Władysława IV).
W czasie I wojny światowej większe zakłady wraz z zatrudnionymi w nich pracownikami ewakuowano w głąb Rosji. Opuszczając Warszawę w 1915 roku wojska rosyjskie spaliły m.in. dworzec Petersburski i warsztaty kolei nadwiślańskiej, wysadzone zostały również mosty. Praga została zajęta przez Niemców, a okupacja niemiecka była okresem ogólnej pauperyzacji i gospodarczej degradacji miasta. W 1916 roku Bródno, Targówek, Pelcowizna, Grochów i Gocław zostały włączone do Warszawy. W Warszawie przeprowadzono nowy podział administracyjny: ustanowiono sześć komisariatów – Nowa Praga, Stara Praga, Grochów, Pelcowizna, Targówek i Nowe Bródno, które z niewielkimi zmianami w nazewnictwie przetrwały do września 1939 r.
Po I wojnie Praga stała się ponownie, obok Woli, najbardziej uprzemysłowioną częścią stolicy – w 1922 roku powstała fabryka PZO, a w 1928 roku rozpoczęto budowę fabryki Wedla przy ulicy Zamoyskiego (fabryka została przeniesiona na Pragę w 1932 roku). W marcu 1928 roku otwarto warszawski Ogród Zoologiczny. Na Pradze zmodernizowano wiele ulic, rozbudowano sieć elektryczną i gazową, przybyło linii tramwajowych i autobusowych, wzniesiono nowe budynki szkolne.
Po wybuchu II wojny światowej prawobrzeżna Warszawa stawiała skuteczną zaporę wojskom niemieckim uderzającym od północy i wschodu aż do kapitulacji miasta. W dniu wybuchu Powstania Warszawskiego, 1 sierpnia 1944 roku żołnierze Armii Krajowej zdobyli i bronili gmachu kolejowego przy ulicy Targowej, jednak nie udało im się zająć innych węzłowych punktów dzielnicy.
Czternastego września 1944 roku na Pragę wkroczyły wojska radzieckie. Przez kilka miesięcy Praga była centrum politycznym kraju, pełniąc niejako w zastępstwie rolę stolicy. Do lipca 1945 w budynku Dyrekcji Kolei mieściła się siedziba Krajowej rady Narodowej i Rządu Tymczasowego. Początkowo na Pradze było drukowane także „Życie Warszawy” (pierwszy numer – 15 października 1944). Powstawały też więzienia i katownie NKWD i UB, w których przetrzymywano członków niepodległościowego ruchu oporu.
Po wojnie prawobrzeżną Warszawę w jeszcze większym stopniu zdominował przemysł, Praga stała się głównym ośrodkiem produkcyjnym stolicy. W 1951 roku rozpoczęto produkcję w Fabryce Samochodów Osobowych na Żeraniu. Rozbudowie przemysłu towarzyszyło budownictwo mieszkaniowe, pierwsze nowe osiedle powstało w latach 1948-1952. W lipcu 1949 roku otwarto Trasę W-Z łączącą Pragę ze Starym Miastem.